Основание музея пришлось на 1920 год, прозвали его тогда Музей Мироведения. Создан он по инициативе биолога Владимира Александровича Анзимирова. Именно его рукам принадлежит образование Новониколаевской музейной секции, которая провела несколько выставок в 1920 году в городском торговом корпусе, с них то и начался музей.
Руководителем музея в этот год был писатель и геолог Максимилиан Кравков. В 1930 годы музей переориентировался на фиксацию событий, к тому же, организовали сбор материалов, показывающих итоговую схему социалистических изменений в Сибири. Уже в 1934 году музейный фонд наполняло более 41 000 предметов. Статус Новосибирского областного краеведческого музея он приобрел в 1937 году.
Новая экспозиция с этнографическим и природным отделом представили в 1939 году, помимо них прошла выставка «Наши достижения». Самый известный экспонат музея был найден в Коченёвском районе (поселок Оёш) в 1940 году. Это не что иное как полный скелет мамонта!
Во время войны экспозиции музея передали на хранение, а сотрудники вели просветительные работы в госпиталях и на предприятиях области и города. Музей открылся вновь в 1947 году, и первая же экспозиция была посвящена Великой Отечественной войне. Два года спустя был открыт филиал «Дом - музей С. М. Кирова». Музей находится в доме, который построили ещё в 1905 году. Внутреннее убранство в доме позволяет познакомиться с бытом городских мещан, там же хранятся фотографии, вещи и документы, принадлежащие С. М. Кирову.
С 1950 по 1960 годы активизировалась деятельность Новосибирского краеведческого музея, в это время появились новые экспозиции, заработали кружки юных краеведов, проводились экспедиции.
Новое помещение под музей выделили в 1970 году, располагалось оно по адресу Вокзальная магистраль, 11. С каждым годом музейный фонд пополняется все новыми экспонатами и этнографическими коллекциями по сибирским коренным народам, таким как татары и казахи.
С 1985 года часть представленных экспозиций перевезли в здание-памятник на Красном проспекте 23.
Музей посещают более 180 000 человек ежегодно, что говорит о значимости и популярности.